Tirzepatide (Mounjaro) è un nuovo farmaco indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico nel trattamento di pazienti con tipo 2 diabete mellito. La tirzepatide è un agonista del doppio recettore, agisce sul polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) per abbassare i livelli di glucosio nel sangue.
La tirzepatide è un doppio polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e l'agonista del GLP-1 che è stato studiato di recente come trattamento per i pazienti con NASH non cirrotica (SINERGIA-NASH, NCT04166773) data la sua associazione con una significativa perdita di peso e miglioramento delle caratteristiche della sindrome metabolica negli studi sul diabete.
L'aggiunta di GIP che anatagonizza gli effetti centrali del GLP-1 per causare nausea è progettata per migliorare la tollerabilità e consentire anche un dosaggio più aggressivo con una maggiore esposizione sistemica. Una recente analisi post-hoc ha mostrato una riduzione significativa dei biomarcatori correlati alla NASH e un aumento dell'adiponectina nei pazienti con T2DM
Le azioni di riduzione del peso della tirzepatide co-agonista GIPR-GLP1R. Notevole interesse è focalizzato sui meccanismi d'azione della tirzepatide, un co-agonista GIPR-GLP1R altamente efficace che produce riduzioni superiori di HbA1c e peso corporeo, rispetto a quello ottenuto con 1 mg una volta alla settimana di semaglutide nelle persone con DT2. Il GIPR è espresso in più regioni del topo e del cervello umano, in sottoinsiemi di neuroni e cellule gliali, con alcune cellule dell'ipotalamo e del romboencefalo che esibiscono la coespressione di GIPR e GLP1R. Attivazione chemogenetica di GIPR + cellule nell'ipotalamo del topo hanno ridotto in modo acuto l'assunzione di cibo; però, la co-somministrazione di exendin-4 non ha prodotto una riduzione additiva dell'assunzione di cibo rispetto a entrambi gli interventi da soli.
Terapia con tirzepatide, 5–15 mg una volta alla settimana producono una riduzione del peso corporeo dell'8–12% nelle persone con DT2, stimolando lo sviluppo continuo della tirzepatide come agente dimagrante per le persone con sovrappeso o obesità. L'importanza del GIP per le proprietà dimagranti della tirzepatide nell'uomo è incerta; però, tirzepatide non è riuscito a ridurre il peso corporeo in Glp1r-/- topi, implicando un ruolo dominante per il GLP1R nella perdita di peso osservata con questo agente. Polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) è stato dimostrato che riduce l'entità delle risposte avverse indotte dal GLP-1 nei topi e nei ratti e diminuisce la nausea e il vomito nel toporagno.
