Larazotide-acetaat CAS:881851-50-9

Larazotide-acetaat is een synthetisch peptide op basis van een Vibrio cholerae enterotoxine genaamd zonula occludens toxine dat de darmpermeabiliteit vermindert. Er werd onderzocht welk specifiek deel van dit toxine verantwoordelijk was voor deze activiteit. Verschillende mutanten werden geconstrueerd en getest op hun biologische activiteit en hun vermogen om te binden aan darmepitheelcellen in kweek. Het verantwoordelijke gebied bevond zich in de buurt van het carboxyl-uiteinde van het toxine-eiwit. Deze regio viel samen met een peptideproduct gegenereerd door Vibrio cholerae. De volgorde van acht aminozuren in deze regio werd gedeeld met zonuline, een endogeen eiwit dat betrokken is bij tight junction modulatie. Deze sequentie werd later larazotide-acetaat genoemd.

Larazotide is een remmer van paracellulaire permeabiliteit. Bij coeliakie, een route die ervoor zorgt dat fragmenten van gliadine-eiwit voorbij het darmepitheel komen en vervolgens een immuunrespons veroorzaken, begint met binding van onverteerbare gliadine-fragmenten aan de chemokine CXC-motiefreceptor 3 (CXCR3) aan de luminale zijde van het darmepitheel (zie deze pagina). Dit leidt tot de inductie van myeloïde differentiatiefactor 88 (MYD88) en de afgifte van zonuline in het lumen. Zonuline bindt zich vervolgens aan de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en door protease geactiveerde receptor 2 (PAR2) in het darmepitheel. Dit complex initieert vervolgens een signaalroute die uiteindelijk resulteert in demontage van tight junction en verhoogde darmpermeabiliteit. Larazotide-acetaat grijpt in het midden van deze route in door zonulinereceptoren te blokkeren, waardoor demontage van de tight junction en de daarmee samenhangende toename van de darmpermeabiliteit wordt voorkomen.