Acetato di larazotide CAS:881851-50-9

Il larazotide acetato è un peptide sintetico basato su un'enterotossina di Vibrio cholerae chiamata tossina zonula occludens che diminuisce la permeabilità intestinale. È stata condotta un'indagine per scoprire quale parte specifica di questa tossina fosse responsabile di questa attività. Diversi mutanti sono stati costruiti e testati per la loro attività biologica e la loro capacità di legarsi alle cellule epiteliali intestinali in coltura. La regione responsabile era situata vicino al terminale carbossilico della proteina tossina. Questa regione coincideva con un prodotto peptidico generato da Vibrio cholerae. La sequenza di otto amminoacidi in questa regione era condivisa con la zonulina, una proteina endogena coinvolta nella modulazione delle giunzioni strette. Questa sequenza è stata successivamente denominata larazotide acetato.

Larazotide è un inibitore della permeabilità paracellulare. Nella celiachia, un percorso che consente ai frammenti della proteina gliadina di oltrepassare l'epitelio intestinale e successivamente innescare una risposta immunitaria inizia con il legame di frammenti di gliadina indigeribili al recettore del motivo CXC della chemochina 3 (CXCR3) sul lato luminale dell'epitelio intestinale (vedere questa pagina). Questo porta all'induzione del fattore di differenziazione mieloide 88 (MYD88) e il rilascio di zonulina nel lume. La zonulina si lega quindi al recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e recettore attivato dalla proteasi 2 (PAR2) nell'epitelio intestinale. Questo complesso avvia quindi un percorso di segnalazione che alla fine si traduce in uno smontaggio delle giunzioni strette e in un aumento della permeabilità intestinale. Il larazotide acetato interviene nel mezzo di questo percorso bloccando i recettori della zonulina, prevenendo così lo smontaggio delle giunzioni strette e l'aumento associato della permeabilità intestinale.