MK-1775 является ингибитором киназы контрольной точки Wee1. (IC50 = 5.2 нМ).1 Было показано, что он ингибирует фосфорилирование Cdc2 по триозину-15., который отменяет контрольную точку повреждения ДНК G2.1 В опухолях с дефицитом p53, которые полагаются исключительно на контрольную точку G2 при повреждении ДНК., МК-1775, в сочетании с ДНК-повреждающими химиотерапевтическими средствами, Сообщается, что он индуцирует апоптоз in vitro и усиливает ингибирование роста опухоли in vivo..
Обработка MK-1775 приводила к ингибированию киназы Wee1 и снижению ингибирующего фосфорилирования ее субстрата Cdc2.. МК-1775, при приеме гемцитабина, отменяет остановку контрольной точки, чтобы способствовать митотическому входу и облегчает гибель опухолевых клеток по сравнению с контрольными опухолями и опухолями, обработанными гемцитабином. Монотерапия МК-1775 не вызывала регрессии опухоли.. Однако, комбинация гемцитабина с MK-1775 вызывала сильную противоопухолевую активность и значительно усиливала реакцию регрессии опухоли. (4.01 складывать) по сравнению с лечением гемцитабином при р53-дефицитных опухолях. Кривые повторного роста опухоли, построенные после периода медикаментозного лечения, свидетельствуют о более длительном эффекте комбинированной терапии по сравнению с гемцитабином.. Ни один из агентов не вызывал регрессии опухоли в ксенотрансплантатах p53-дикого типа..
MK-1775 ингибирует киназу Wee1 АТФ-конкурентным образом.. По сравнению с Wee1, Дисплеи МК-1775 2- до 3-кратной меньшей активности по сравнению с Yes с IC50 14 нМ, 10-в несколько раз слабее по сравнению с семью другими киназами с >80% ингибирование в 1 мкМ, и >100-кратная селективность по сравнению с Myt человека 1, другая киназа, которая ингибирует циклинзависимую киназу 1 (CDC2) фосфорилированием по альтернативному сайту (Thr14).
Отменяя контрольную точку повреждения ДНК посредством блокады активности Wee1 в клетках WiDr, несущих мутированный p53, Обработка MK-1775 ингибирует базальное фосфорилирование CDC2 по Tyr15. (CDC2Y15) с EC50 от 49 нМ, и подавляет гемцитабин-, карбоплатин- или индуцированное цисплатином фосфорилирование CDC2 и остановка клеточного цикла дозозависимым образом, с EC50 от 82 нМ и 81 нМ, 180 нМ и 163 нМ, а также 159 нМ и 160 нМ, соответственно. Обработка MK-1775 в одиночку в 30-100 нМ не оказывает значимого антипролиферативного действия в клетках WiDr и H1299., тогда как МК-1775 у 300 нМ, достаточно, чтобы ингибировать Wee1 с помощью >80%, проявляет умеренный, но значительный антипролиферативный эффект за счет 34.1% в ячейках WiDr и 28.4% в клетках H1299.
